為闡明手術(shù)和局部腫瘤生長之間因果關(guān)系的潛在分子機制，研究團隊使用轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析共鑒定出3823個差異表達基因譜。GO分析顯示，差異表達基因在免疫相關(guān)功能和通路的生物過程中顯著富集，提示手術(shù)創(chuàng)傷對免疫細胞具有很強的影響。值得注意的是，缺氧應(yīng)激、促炎細胞因子、趨化因子和與免疫抑制相關(guān)基因在術(shù)后殘留腫瘤顯著上調(diào)，導(dǎo)致術(shù)后冷腫瘤形成，促進術(shù)后局部TME中腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

圖1. 放療免疫聯(lián)合策略用于抑制術(shù)后癌癥復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的示意圖

為了改善術(shù)后TME重塑對腫瘤治療的不利影響，研究團隊設(shè)計出一種IPI549@HMP納米顆粒。一方面，其中的空心二氧化錳可以原位催化H₂O₂分解釋放O₂使局部缺氧得到緩解，同時其中搭載的IPI549可以有效抑制PI3-kinase γ信號通路，抑制髓源性抑制細胞 (MDSC) 向腫瘤中的遷移，阻斷抑制性TME的形成，從而增強ICD以達到放療增敏的作用，并能與PD-L1抗體阻斷等產(chǎn)生協(xié)同抗癌作用。

圖2. HMP納米顆粒合成和藥物負(fù)載步驟的示意圖

為了確認(rèn)IPI549@HMP用于癌癥術(shù)后輔助治療的可行性，作者團隊使用荷瘤小鼠模型開展了一系列研究。作為術(shù)后抑制性TME重塑的關(guān)鍵，局部缺氧的改善被視為首要的干預(yù)目的。首先，作者在體外證明IPI549@HMP可以在H₂O₂存在條件下，劑量依賴地增加環(huán)境氧氣含量，并形成超聲下可見的氣泡（圖3. b,c）。同時，乏氧緩解聯(lián)合放療處理后的細胞核中的DNA雙鏈損傷標(biāo)志物熒光信號顯著上調(diào)，死亡CT26細胞數(shù)量大幅增加（圖3. d,e）。隨后，作者將IPI549@HMP靜脈注射到荷瘤小鼠體內(nèi)，光聲成像結(jié)果顯示IPI549@HMP在腫瘤組織內(nèi)部大量富集，并提高了腫瘤組織中的氧飽和度。

圖3. IPI549@HMP誘導(dǎo)的乏氧緩解增強放療療效